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真实世界研究与药物经济学评价

真实世界研究与药物经济学评价

​【摘要】开展药物经济学评价所需的数据可以来自于随机对照试验(RCTs)和真实世界研究。真实世界研究的设计原则很好地满足了药物经济学评价的需求,但其研究设计和分析方法与 RCTs 有很大差异,本研究探讨了真实世界研究的相关定义及其与 RCTs 的区别和联系,以及在应用真实世界研究开展药物经济学评价时所需注意的相关问题,以期为研究者提供一定借鉴。

【关键词】真实世界研究;随机对照试验;药物经济学评价

药物经济学评价的目的是为临床医师和医疗决策者提供关于药物成本和健康产出方面的证据。开展药物经济学评价所需的数据可以来自于随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs) ,也可来自于真实世界研究(real world study,RWS) 。最初的药物经济学研究数据多来自于新药开发时的 RCTs。这类基于 RCTs 开展的药物经济学评价也被称为“骑在试验背上的”药物经济学评价( “piggyback”pharmacoeconomic evaluation) 。RCTs 采用随机、盲法和对照的设计原则,能够很好地控制混杂因素对结果的影响,对结果的内部效度有很高的把握。但由于 RCTs 的严格限制,所得结果往往无法外推到更一般的实际医疗环境,药物在实际临床中的治疗效果(effectiveness)可能并没有临床试验中所证实药物的效力(efficacy)那么高[1],在 RCTs 中加入药物经济指标的收集并不能很好地为决策者提供药物的成本-效果证据[2-3]。 由于这种搭载在 RCTs 上的药物经济学评价有其局限性,因此提出了开展基于真实世界研究的药物经济学评价的需求。真实世界研究力求在最大程度上反映不同治疗方案在实际医疗环境中产生的效果及发生的成本,其设计原则很好地满足了药物经济学评价的需求,但在研究设计和分析方法上, 真实世界研究与 RCTs 有很大差异,在开展药物经济学评价时需要尤其注意。

1真实世界研究的定义

真实世界研究是区别于随机对照试验的研究。医学研究领域内所谓的“真实世界”是指日常的医疗实践环境,这种对来自于常规临床实践数据开展的研究,通常也被称作观察性研究(observational study)或非干预性研究(non-interventional study) ,与现代流行病学研究有非常多的相似之处。真实世界研究通常要求较大的样本量,覆盖更加广泛的、具有代表性的人群,患者的治疗分组是根据医师和患者的实际意愿,而非外来干预的随机选择,通常采用较长的研究时限,所关注的是对患者而言有意义的治疗结局,评价的是干预措施在实际医疗应用环境中的有效性、安全性以及经济性。

2真实世界研究与 RCTs 的区别与联系

RCTs 一直以来都是临床试验设计的金标准。设计良好的 RCTs 及其荟萃分析所提供的证据在循证医学的证据等级中一直处于最高级别[4]。 RCTs 遵照随机、盲法和对照的设计原则,能够使干预组和控制组在基线时具有可比性,从而消除选择偏倚,并且能够在最大限度上控制研究中可能存在的其他偏倚。虽然,大型 RCTs 为药品和其他医疗干预的有效性和安全性提供了证据,但由于其严格的纳排标准和试验方案,很多特殊人群难以入选,所得研究结论如果应用于真实的医疗环境,往往无法得到一致的结论[1,5]

真实世界研究最重要的设计原则是非随机、非干预、 开放性的观察研究。 真实世界研究在设计时,要求尽量纳入所有具有代表性的样本人群,对样本不做过多的限制,以保证所得到的研究结论能够外推到一般人群。真实世界研究一般设定较长的观察时限,通过能观察到患者的结局指标作为终点,或者通过回顾性研究,对足够长时间内的数据进行收集和分析,在此基础上得出结局指标。真实世界研究一般不采用随机化分组原则,是医师根据患者的实际情况, 结合患者偏好选择药物或其他治疗方案,而不是由随机化产生分组。同时,真实世界研究应当秉持非干预的原则,即对医师的诊疗行为和患者的依从性不做过多干预,研究者仅作为观察者记录医师和患者的行为及相应治疗所产生的效果和成本。真实世界研究一般不对医师和患者设置盲法,医师和患者对其采用的治疗方案有充分的了解,以帮助医师获得关于治疗中可能出现的不良反应以及药物之间相互作用的完整信息,有助于患者得到更好的治疗效果,并且避免了 RCTs 中由于设盲导致医师对患者额外的观察和检查。真实世界研究通过更加宽泛的入选标准,提高了受试人群的代表性。相比于 RCTs,真实世界研究能够为研究者提供更多的有关干预在普通人群中应用时的安全性、效果(effective-ness) 、成本和比较效果(comparative effectiveness)等多方面的证据,有助于决策者了解不同干预措施应用于实际目标人群及其各种亚组人群中的健康产出和成本影响。

RCTs 与真实世界研究有其各自的优势和劣势,两者既不能相互取代,也不存在相互对立的关系。RCTs 在药物上市前提供有关安全性和有效性的信息, 使审批部门和使用者对其疗效和安全具备信心。真实世界研究在药物上市后开展,通过收集药物在临床使用中的实际效果数据,帮助医疗决策者了解新的药物在其所处医疗环境中所能发挥的真实效果。RCTs 是真实世界研究的基础前提,真实世界研究是 RCTs 的有益补充, 只有把握好两者的关系,才能合理设计和实施相应的研究,获取更加有价值的证据。

3 应用真实世界研究开展药物经济学评价需要

3.1 选择合适的研究设计

      不同种类的真实世界研究所能回答的问题有很大差异,在开展研究前首先要决定采用回顾性研究设计还是前瞻性研究设计。回顾性研究设计是利用已有的数据库资源,通常在研究成本和时限方面具有优势,然而,回顾性研究所采用的数据库中通常缺少所需要的信息,并且对干预暴露和结果的测量不是最为理想的方法。前瞻性研究设计也可以采用已有的数据,但是为研究者提供了收集额外所需信息的机会,相应的这种研究设计需要更多的研究成本和更长的研究时限。


3.2 明确研究目标和内容

3.2.1 明确所要回答的政策问题

在进行研究设计时,首先要明确所要回答的关键政策问题。研究结果的发现必须能够科学、明确的回答决策者所面临的特定政策问题。需要对研究内部效度进行考察,包括对结果的测量是否能够反映所关心的真实情况(干预措施、健康产出以及其他可能影响治疗效果的因素)以及通过对结果的分析所得出的结论是否稳定。除了内部效度外,决策者更关心的是观察性研究所能提供的外部效度,即把结果外推到更为广泛的人群和一般的临床环境中时研究结果所能提供的因果效应推断。只有通过因果效应,决策者才能确定在临床实际使用环境中,了解不同的干预措施能够产生何种影响。

3.2.2 目标人群

不同于 RCTs 研究,一般真实世界研究的目标人群要求尽量包括所有可能会使用新的干预措施的人群,这些目标人群可能具有很高的异质性,不同特征的患者在接受同一种干预后,所产生的效果也可能存在很大差异,因此当存在亚组效应时,需要对不同亚组的目标人群全部纳入,并且保证足够的样本以备后期进行亚组分析。

3.2.3 干预和对照

只有一种干预和一种对照时的情形相对简单。当有多于一种对照时,最好是纳入多组对照,并在样本量允许的情况下与干预做一一对比。在观察性研究中,不连续治疗、换药、合并用药等都是不可避免的现象,不同的干预措施通常都伴随着不同的治疗方案,患者的检测、复诊等行为是不受研究者控制的。治疗选择和效果也会同时受到医疗服务环境、医师的经验以及患者的治疗史的影响。通常医师的治疗决定并不是依据循证证据,而是受其所受训练、所在医疗服务体系的要求以及患者经济水平的共同影响。治疗方案的选择还会受所处不同医疗体系处方集的影响,某些研究中想要比较的药物可能不被收录在处方集中或处于处方集不同的目录等级中,这就要求研究者对所处医疗体系有深入的了解,并且做好基础信息的收集。

3.2.4 产出结果

研究需要明确产出结果的定义和测量方法。产出结果包括临床的、经济的和人文的产出结果,这些产出结果可以通过临床检测、问卷调查等方式收集。相比于回顾性研究,前瞻性研究可以提供更为丰富的产出结果,如患者在随访期内复发和再住院的情况等,也可以与临床检测结果相结合,提供更加准确的干预暴露和产出结果的测量方法及数据。


3.3 处理混杂因素和偏倚的策略

      对混杂因素和偏倚的处理是真实世界研究区别于一般基于 RCTs的药物经济学研究的主要特征,也是真实世界研究中所需要重点分析和说明的部分。

3.3.1 混杂因素的选择方法

真实世界研究中的混杂因素来自很多方面, 其中最常见的包括选择偏倚、数据截尾产生的偏倚、测量误差偏倚和错误识别偏倚。 在观察性研究中估计处理效应的重要步骤在于,对同时影响治疗选择和产出结果所有可能的混杂因素进行控制。为了捕捉所有可能的混杂因素以及与产出结果的相互关系,首先需要进行全面的文献回顾。通过文献回顾,发现所有可能影响治疗选择和产出结果的混杂因素及相关关系。在进行分析时,应将数据中包含的这些变量或其代理变量全部纳入模型,而不考虑这些变量之间的相互关系或在传统水平上是否存在显著性。如果有无法纳入模型的混杂因素,应充分说明这一问题,并给出因此对结果可能产生的影响。通常对混杂因素的选择原则为控制所有观测到的变量、控制所有可能对结果有影响的因素。

3.3.2 控制混杂因素的方法

真实世界研究的核心方法论问题是如何对存在的混杂因素进行控制,有许多学科在对真实世界研究的数据进行分析时,都开发出了相应的控制混杂因素的方法,这些方法中有的仅能对可观测的混杂因素进行控制,无法解决不可观测混杂因素的存在而引发的问题,有的则是通过特殊的方法来解决不可观测混杂因素的问题。控制混杂因素的不同方法主要包括多元回归模型、倾向值分析方法、Heckman 选择模型、工具变量、面板数据模型和断点回归设计等。其中多元回归模型、 倾向值分析方法和 Heckman 选择模型都是基于可观测的混杂因素进行因果推断,工具变量、面板数据模型和断点回归在一定程度上可以解决不可观测的混杂因素带来的影响。


3.4 对成本进行分析

      药物经济学评价所需的数据中,效果数据与临床评价所需的数据非常相似,其分析方法也基本相同,但是成本数据在临床评价中是不涉及的,其收集和分析与临床数据有很大差别,这也是在进行药物经济学评价时特别需要注意的。成本测算一般是通过对消耗的医疗卫生资源数量及其单价进行收集和测算,数量和单价相乘后加总求和得到总的成本。当需要将所得到的研究结论进行跨医疗服务体系应用时,一般消耗的医疗卫生资源数量可以相互参考借鉴,但是医疗服务的单价受不同医疗卫生服务提供者、医疗服务购买方式、医疗保险付费方式的影响,差别很大。因此在报告成本结果时,可以分别报告医疗服务数量、单价及总成本,以利于研究成果的跨体系转化和应用。

成本数据在统计学方面也有其特殊性。首先,成本数据一般呈偏态分布,因为成本不会小于 0,同时没有上限,这些原因使成本数据表现为典型的右偏态分布。而且一些特殊的患者会发生高出平均值很多的大额成本,形成离均值很远的“局者”(outlier) ,在分析时是否包含这些“局外者”也可能对结果的显著性甚至方向产生影响。其次,数据缺失是真实世界研究中不可避免的问题,由于有的真实世界研究所需的成本数据是通过“自下而上”的方法收集,这种方法要求通过消耗医疗资源的数量和单价相乘后进行求和,如果 1 例患者的数据中有某一项目的缺失,就会导致总成本无法得到。再次,由于观察截止或患者失访、病死等原因,一些成本数据还会发生截尾。

对于非正态分布的数据,做统计分析时通常是提供中位数或其他形式的分布。但在成本测算和成本-效果分析中采用的都是平均数, 而且在真实世界研究中需要通过多元回归或其他统计模型对混杂因素进行控制,中位数也不适合用于回归模型和一般的统计推断。在做成本相关分析时,还是需要采用平均数作为最主要的统计量,但需要对成本数据的偏态分布和截尾分布有所考虑。因此在做成本的统计分析时建议采用数据转换(如取自然对数值)或bootstrapping 非参数方法,并且尽可能提供关于成本数据分布的详细信息。

3.5 增量分析

增量成本效果比/增量成本效用比(ICER/ICUR)是药物经济学评价最常见的表述结果的形式。ICER 是基于增量成本和增量效果比值的确定性测量,但在对观察性数据进行分析时,必须对已知的混杂因素进行调整,而这些调整通常是基于多元回归进行的。 但是作为比率统计量的 ICER在回归中使用是非常不方便的。当作为分母的健康收益差值趋近于 0 时 ICER 是不连续的,没有一个合适的数学表达式来描述这一比率的变化[6]

当可以获得患者层面的成本、健康结果的数据时,采用净收益的分析框架是非常好的选择。净收益(NMB)回归模型是由 Hoch等[7]提出的。净收益模型构建了成本和收益的线性关系,使回归模型的方法可以得以应用。对个体 i 而言,净收益可以通过以下定义计算:NMB i =λE i - C i 。其中,λ 代表的是对额外获得一个单位效果的最大意愿支付值,E i 和 C i 分别代表观测到的个体 i 的效果和成本。

将净效益值的变量作为因变量,在构建回顾模型时,可以将治疗选择和其他描述患者个体因素的变量作为自变量构建模型: NMB i =α+βX i + γ D i +ε i 。 其中,α 是截距项;X 是混杂因素的协变量,β 是协变量的回归系数;D 是干预分组变量,取值 0 时为对照组,取值 1 时为干预组; γ 是控制其他因素后干预对净效益的因果效应;ε 是残差项。这一回归模型中可以控制的已知混杂因素, 还可以加入交叉项,净效益值也可以作为其他控制混杂因素模型的因变量。采用净收益分析框架的优点在于,可以从患者层面对成本-效果的影响进行综合的评价。


4 总结和建议

      在开展基于真实世界的药物经济学研究前,研究者应对所要研究的问题有深入的了解,并且根据研究目的选择合适的研究数据。 在得到研究数据后,需要对不同干预分组人群的基线可比性进行分析,一般真实世界研究都会存在基线不平衡的问题。通过对研究数据的分析,发现能够控制选择偏倚和混杂因素的变量,并应用合适的方法对真实世界研究的数据进行分析。

真实世界研究为药物经济学评价和结果产出研究提供了非常有价值的证据,帮助理解在实际临床环境中医师和患者的医疗行为。随着真实世界研究的日益增多,研究者对真实世界研究中所面临的因果推断和内部效度等问题也有所认识,但真实世界研究的设计和分析方法不同于医学研究领域所熟悉的随机对照试验,其获得因果推断的方法更多的来自于社会科学 (如经济学) , 对这些方法的应用要求研究者既要有丰富的医学背景知识,又要有充分的统计学和计量经济学的实证研究能力。将真实世界研究的分析方法与药物经济学评价的实际需求相结合,合理利用真实世界研究开展药物经济学评价还需要各方面的共同努力。

参考文献

[1] Burnam MA.Measuring outcomes of care for substance use and mental disorders[J].New Dir Ment Health Serv,1996,1996(71):3-17.

[2] Drummond MF,Davies L.Economic analysis alongside clinical trials:revisiting the methodological issues[J].Int J Technol Health Care,1991,7(4):561-573.

[3] Revicki DA,Luce BR.Methods of pharmacoeconomic evaluation

of new medical treatments in psychiatry[J].Psychopharmacol Bull,1995,31(1):57-65.

[4] 陈耀龙,李幼平,杜亮,等.医学研究中证据分级和推荐强度的演进[J].中国循证医学杂志,2008,8(2):127-133.

[5] Ray WA,Griffin MR,Avorn J.Evaluating drugs after their approval for clinical use[J].N Engl J Med,1993,329(27):2029-2032.

[6] Briggs AH,O’Brien BJ,Blackhouse G.Thinking outside the box:recent advances in the analysisand presentation of uncertainty in cost-effectiveness studies[J].Annu Rev Public Health,2002,23:377-401.

[7] Hoch JS,Briggs AH,Willan AR.Something old,something new,something borrowed,somethingblue:a framework for the marriage of health econometrics and cost-effectiveness analysis[J].Health Econ,2002,11(5):415-430.

本文刊载于《中国药物经济学》杂志2016年第4期

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