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一文搞清临床研究分类

一文搞清临床研究分类

你是不是在临床类研究文章投稿时,经常被审稿人提出对研究设计类型的质疑:是横断面研究?还是病例对照研究?还是队列研究?因为不是流行病专业的,医生们对研究类型的了解多来自于其他相关类型文献。有些研究表面相似,其实有着本质的区别。

来源:临床流行病学和循证医学 作者:李楠  赵一鸣

经典的临床流行病学将临床研究从不同维度进行了分类,这些维度经过了组合就形成了我们常见的各类研究类型。对医生来说,了解各类临床研究的特点和应用条件是合理设计临床研究的第一步。

一、一张图看懂常见的临床研究分类

二、观察性研究vs.实验性研究

在上面我们看到,常用的临床研究中,多见4种用于分类的维度。这部分我们着重讨论第一点,研究中是否给予了“干预”。

大家经常被“干预”这个词汇所迷惑,不知道什么情况算是有干预的研究,什么情况是观察性的研究。例如,临床中对高血压患者使用不同的降压药物进行治疗,我们收集某医院2个月内接受常规临床治疗的所有患者,比较不同药物间疗效和安全性的差异。这里面是否存在上面所说的“干预”呢?对患者使用药物治疗是否是我们所说的“干预”呢?

我们认为这并不是“干预”,因为在上面举例的研究中,研究并未影响患者的常规诊疗,而仅仅是对患者的用药情况、疗效、安全性进行观察和记录,因此属于观察性研究。从这个例子我们能看出,所谓的干预,并不是简单地指对研究对象是否采取了干预措施。干预是指人为的给予研究对象某种特定的暴露,从而便于观察其结局有无差异。这种干预会造成研究对象接受或有可能接受某种处理,这种处理与不参与研究时接受的机会不同。例如,如果上述例子中,我们随机抽取一部分观察患者进行服药指南,并进行每日服药提醒,从而对比给予指南/服药提醒的患者和一般患者疗效及安全性的区别,这就变成了一个有了“干预”的试验性研究,其干预措施就是指南/服药提醒。

继续往下说一说观察性研究的分类吧。

仅看上图左边一支。在观察性研究中,我们按照暴露与结局的获取差异,将研究大致分成了三类。

当我们仅收集一个时间截面的数据时,此时我们能收集很多信息,当然既包括暴露也包括结局。但是由于我们收集本身的特点,很多因素并不能被明确为是暴露因素。比如我们收集了某一天来门诊例行开药的高血压的患者,测量了他们的血压情况,并询问了他们目前在服用的药物。按照常识大家会认为,在例子中药物是暴露,血压情况是结局。但是因为这是一个横断面研究,我们并不知道到底是因为患者用了某种药物所以血压控制的不理想;还是因为这名患者血压难以控制,所以医生才用了某种药物。在这里,我们是同时获得了可能的暴露于结局,但是并不能确定谁才是暴露。我们能做的也仅仅是建立一种关联,为进一步研究提供线索

而当我们先知道结局,翻过来去寻找不同结局患者的暴露因素时(如基于某一时间点的结局,回溯患者是否具有某些危险因素),这时的研究就是病例对照研究。病例对照研究的一大特点是,我们是从结局回追暴露,因此我们只能得到出现结局与未出现结局这两类患者的暴露情况。比如,在上面的研究中,我们同时询问了患者是否吸烟超过5年,此时我们能够获知两个情况:a.血压得以控制的患者中有多少人吸烟;b.血压未合理控制的患者中,有多少人吸烟。从这个信息我们不难看出,在病例对照研究中,我们虽然能够基本明确谁是暴露(发生在前面的),谁是结局。但是我们仍然没法直接知道,如果一个人暴露于某因素的时候,他发生结局的机会是多少(比如,如果一个吸烟的人发生了高血压,我们无法直接告诉他血压控制不理想的机会)。此时我们就借用了另一种方法来表示这个暴露因素的效应,也就是OR值,从而近似的推测暴露的效应。关于OR值的知识我们往后在进行详细介绍。总之,病例对照研究仅能大致推测哪些是暴露,但不能完全肯定;同时病例对照研究无法计算出暴露后发生结局的真实机会。

而如果在一个观察性研究中,我们一开始就只收集暴露情况,这样就能明确暴露因素是发生在前面的了。经过一段时间的观察,我们看看暴露与否是否会影响结局的发生。这种研究我们成为队列研究。经过前面的介绍,我想不用多说,您也能理解队列研究的优势了。队列研究能更明确的确定暴露与结局的因果关系,得到暴露与否时患者真实的结局发生率,并计算出RR值。缺点当然也有,就是研究周期长、耗费大。

在所有研究的效力中,一般情况下认为实验性研究和队列研究的效力相对较高,而设计优良的随机对照试验(RCT)通常情况下被认为是能够获取到的效力最高的证据之一。虽然近年来随着各类研究的兴起和对RCT的反思,RCT的地位发生着微妙的变化,但其仍不失为是实验性研究的优秀代表。

除了实验性研究外,队列研究还能够根据暴露、结局获取的时间点进一步细分。其实看了这么多研究,各种分类方法都有属于自己的时间线,今天我们也顺带着把研究分类中的时间线简单的跟大家念叨一下。

三、真实验与类实验:随机、对照、盲法

如果展开来说,实验性研究的分类并不简单。但是最基本的分类只有一个,就是是否是“真实验”。所谓的真实验,说白了就是真真正正的实验,排除了所有能看到的影响因素,只对某一个已知因素展开研究。真实验的确认方法也很简单,在临床研究中只需要看三点:是否正确的进行了随机分组、是否选取了合理的对照、是否采用了盲法。当答案都是“是”的时候,我们基本可以认定这是一个真实验。当然,如果缺了其中的几条,但形式基本相似,我们就可以把它定义为类实验。

四、研究中的时间线

病例对照研究、队列研究、实验性研究都有各自的时间线。其中队列研究还能够按照时间线进一步细分,根据研究开始时资料是否已经被收集了,可以划分为回顾性队列研究、前瞻性队列研究和双向队列研究。

 

对于上图中的队列研究,所谓回顾,就是研究开始时所有的暴露和结局都已经发生了,研究者直接收集了现成的数据;而前瞻则是研究者线采集了暴露,然后再静等结局的发生。而图中未绘出的双向则是指,研究开始时暴露已经发生了很久,甚至已经有一部分人出现了结局,研究者回顾性的收集了一部分数据后再静等其他人出现结局。

容易混淆的几个研究分类

文章来源:小张聊科研

1.  观察性研究(observational study)

观察性研究是指研究过程中的不存在研究人为措施干预。举例来说,如果研究者想探索维生素 D 缺乏与佝偻病的关系。受试者维生素 D 的水平是由原先的生活饮食习惯决定的,不会被人为要求增加或减少摄入。观察性研究根据是否存在对照组又分为描述性研究和分析性研究。

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描述性研究(descriptive study)

描述性研究没有对照组,研究形式主要包括:病例个案报道(case report),成组病例分析(case series),单纯描述性的横断面研究。描述性研究仅描述一个事件或一个现状,不能作为病因分析的直接证据,目的是提出病因假设,为进一步分析性研究提供参考。

描述性横断面研究 (cross-sectional study) 是在某一特定时间点(或时间段)对某一定范围内的人群描述人群特征和疾病情况。

横断面研究是一个一刀切的研究,像照相机捕捉的即时定格图像一样。 这个图像里有患病者和健康者,可以得到某个疾病的患病率,因而横断面研究又称为患病率调查。 一部分横断面研究也存在分组,因而也可以归类到分析性中(下文会阐述)。

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分析性研究(analytical study)

分析性研究有对照组作为参照,研究形式主要包括:病例对照研究(case-control study),队列研究(cohort study), 也有一些横断面研究属于这个范畴。

病例对照研究,又称回顾性研究(retrospective study),是将确诊为某疾病的患者(比如:肝癌患者)和对照(健康人)进行分组,回顾性探索导致肝癌发生可能的危险因素(如饮酒),如病例组与对照组中饮酒的暴露比例存在统计学差异,则可认为饮酒是肝癌发生的危险因素。

队列研究的是将某一特定人群按是否暴露于某可疑致病因素(如饮酒组,不饮酒组)或暴露程度分为不同的亚组(不饮酒组,少量饮酒组,大量饮酒组),追踪观察各组肝癌发生的情况,比较各组之间肝癌发生率的差异,从而判定饮酒是否为肝癌的致病因素。队列研究多为前瞻性居多,不难与病例对照区分。不过队列研究也有回顾性和双向性队列研究。

回顾性队列研究与病例对照研究的区别是: 选择暴露因素在先(队列研究),还是先知道结局(病例对照)

举例:通过回顾性资料探索甲胎蛋白与肝癌预后的关系回顾性队列研究:2017 年 2 月,医生甲查询了 2005~2010 年间患者的病例资料,根据甲胎蛋白的水平进行了分组,然后回顾性追踪了各组患者的 5 年生存率。

回顾性病例对照研究:2017 年 2 月,医生乙统计 2005~2010 年间诊治的肝癌患者的生存率,发现 30% 生存率超过 5 年,70% 不足 5 年,进而向前追溯患者第一次确诊时甲胎蛋白水平,试图寻找两者的相关系。

队列研究与病例对照研究的概念性的区别可以总结为下图。

横断面研究所获取的切面中不仅可以用来描述患病率,还存在暴露因素,可以用来「探索」某种疾病的致病因素。 举例来说,医生 A 将某研究的人群分为:高血压人群和正常人群,想知道两组人群的 BMI 是否存在差异,探索 BMI 是否「可能」与高血压发表相关。

需要注意的是,即使两者之间存在相关性,BMI 和高血压之间的关系仍无法阐述: 是高 BMI 导致高血压?是高血压导致高 BMI?还是两者只是偶然的共存?分析性横断面研究可以筛选出疾病可能相关的致病因素,为进一步分析该因素与疾病之间的因果关系提供基础。

2. 实验性研究

实验性研究又称为干预性研究,是实验者通过人为设定某些干预因素,观察这些干预因素的改变所导致的结果,因而实验性研究是前瞻性研究。

实验性研究的核心元素包括三大要素:对象、干预、结局;五大原则:对照、重复、随机,均衡、盲法

分为非随机对照研究(nRCT,non-randomized Controlled Trial)与随机对照研究(RCT,Randomized Controlled Trial),其中 RCT 是临床研究中的金标准。

nRCT 和 RCT 的区别在于分组是否随机。nRCT 的分组是夹杂了人为因素,因而相对于 RCT 来说,存在选择偏倚,结果的客观性下降。

总结而言,所有的原始研究类型中,从提供证据等级排序从高到低如下:

文章来源:小张聊科研

我国已组建32家国家临床医学研究中心 开展143个临床研究队列

影响临床研究报告质量的主要因素分析

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